Varis
Santrauka
Varis yra esminis oksidazės fermentų, katalizuojančių oksidacijos-redukcijos reakcijas įvairiuose metabolizmo keliuose, kofaktorius. Šie nuo vario priklausomi fermentai arba vario fermentai dalyvauja, pavyzdžiui, energijos (ATP) gamyboje, geležies apykaitoje, jungiamojo audinio formavime ir neurotransmisijoje.(Daugiau informacijos)
Dietinis vario trūkumas žmonėms buvo aprašytas retai; tačiau vario išsekimas gali atsirasti dėl žarnyno defektų, didelio papildomo cinko suvartojimo arba dėl genetinių sąlygų, tokių kaip Menkes liga. Menkeso liga vario absorbcija žarnyne yra labai sutrikusi, todėl atsiranda sisteminis vario trūkumas. Mažo vario kiekio organizme simptomai yra anemija, kaulų ir jungiamojo audinio anomalijos ir neurologiniai sutrikimai.(Daugiau informacijos)
Įvertinti vario būklę žmonėms yra sudėtinga, nes nėra galutinių biologinių žymenų, leidžiančių nustatyti vidutinio sunkumo ar subklinikinį vario trūkumą. Taigi tikslesnių ir jautresnių vario mitybos būklės biologinių žymenų kūrimas yra svarbi būsimų tyrimų sritis.(Daugiau informacijos)
Vario disbalansas žmonėms padidina kaulų demineralizacijos ir osteoporozės, suriebėjusių kepenų ligų, mirštamumo nuo kepenų ligų bei širdies ir kraujagyslių bei neurodegeneracinių ligų riziką. Esant tam tikroms patologinėms būsenoms, vario homeostazės sutrikimas gali būti ne pirminis rezultatas, o veikiau antrinis dėl tam tikro ligos patogenezės aspekto.(Daugiau informacijos)
Sunku tiksliai įvertinti vario suvartojimą su maistu, nes vario kiekis daugelyje maisto produktų nėra tiksliai nustatytas. Tačiau organų mėsa, vėžiagyviai, riešutai, sėklos, kviečių sėlenų grūdai ir viso grūdo produktai yra pripažinti gerais maistinio vario šaltiniais.(Daugiau informacijos)
Vario toksiškumas yra retas, dažniausiai susijęs su Wilsono liga, reta įgimta metabolizmo klaida, dėl kurios vario perteklius iš pradžių atsiranda kepenyse, o vėliau ir kituose audiniuose, ypač smegenyse. Toksiškas vario pertekliaus poveikis Wilsono ligai apima lipidų apykaitos sutrikimą, taip pat mitochondrijų pažeidimą. Toksiškas vario kaupimasis taip pat stebimas sergant Indijos vaikystės ciroze ir endemine Tirolio kūdikių ciroze (arba idiopatine vario toksikoze). Jokių priežastinių genetinių defektų, susijusių su šiais pastaraisiais sutrikimais, nebuvo, nors buvo pasiūlytas padidėjęs jautrumas vario pertekliui.(Daugiau informacijos)
Varis (Cu) yra būtinas žmonėms ir kitiems žinduoliams mikroelementas. Biologinėse sistemose varis lengvai pasislenka tarp vario (Cu1+) ir vario (Cu2+) formos. Vario redoksinės savybės lemia jo svarbų vaidmenį oksidacijos-redukcijos reakcijose ir šalinant laisvuosius radikalus (1). Nors sakoma, kad Hipokratas ligoms gydyti paskyrė vario junginius jau 400 m. prieš Kristų (2), mokslininkai vis dar atranda naujos informacijos apie vario funkcijas žmogaus organizme (3).
Funkcija
Varis yra labai svarbus kelių esminių fermentų, žinomų kaip vario fermentai, kurie yra neatsiejama įvairių medžiagų apykaitos takų dalis, funkcijai (4, 5). Šių nuo vario priklausomų fermentų fiziologinės funkcijos ir biocheminiai jų veikimo būdai (6, 7) yra aprašyti toliau.
Energijos gamyba
Nuo vario priklausomas fermentas citochromascoksidazė (CCO) vaidina lemiamą vaidmenį ląstelių energijos gamyboje mitochondrijose, katalizuodama molekulinio deguonies redukciją (O2) į vandenį (H2O), taip sukuriant elektrinį gradientą, reikalingą ATP gamybai (8). CCO fermentų komplekse esantis redokso aktyvus varis reikalingas elektronų perdavimo reakcijoms, kurios yra labai svarbios jo funkcijai.
Jungiamojo audinio formavimasis
Kitas vario fermentas – liziloksidazė (LOX) reikalingas kolageno ir elastino skaidulų kryžminiam ryšiui, o tai būtina stipraus ir lankstaus jungiamojo audinio formavimuisi. LOX funkcija yra labai svarbi kaulų formavimuisi ir jungiamojo audinio palaikymui širdyje ir kraujagyslėse (2).
Geležies metabolizmas
Daugelio vario oksidazės (MCO) yra nuo vario priklausomos feroksidazės, veikiančios geležies homeostazėje. MCO oksiduoja juodąją geležį (Fe2+) iki geležies (Fe3+) forma, leidžianti prisijungti prie transferino (pagrindinio geležies nešiklio) kraujyje, taip sudarydama sąlygas geležies transportavimui į panaudojimo vietas (pvz., kaulų čiulpus). MCO apima: (1) ceruloplazminą (CP), kuriame yra 60 % -95 % plazmos vario; (2) su membrana susieta CP forma (GPI-CP), išreikšta smegenyse ir kituose audiniuose; ir (3) prie membranos surištos feroksidazės hefaestinas (HEPH) ir ziklopenas, kurios veikia atitinkamai žarnyne ir placentoje (9, 10). CP nokautas (Cp-/-) pelės sukaupia geležies perteklių kepenyse, bet turi normalią vario būklę (11, 12). Panašiai žmonėms, sergantiems aceruloplazminemija, kuriems trūksta funkcinio CP, yra geležies perteklius kepenyse, smegenyse ir tinklainėje, bet neturi pastebimų vario homeostazės defektų (13). Be to, esant vario trūkumui, sumažėjus CP ir HEPH aktyvumui, sutrinka su maistu gaunamos geležies pasisavinimas ir geležies mobilizacija iš saugojimo vietų (pvz., kepenų), o tai dar labiau sustiprina MCO vaidmenį geležies metabolizme (14).
Centrinė nervų sistema
Kai kurie fiziologiniai procesai smegenyse ir nervų sistemoje, įskaitant neuromediatorių sintezę ir mielino susidarymą bei palaikymą, priklauso nuo katalizės, kurią skatina vario fermentai. Pavyzdžiui, dopamino hidroksilazė katalizuoja dopamino pavertimą neurotransmiteriu norepinefrinu (15). Be to, CCO reikalingas fosfolipidų, kurie yra svarbūs mielino apvalkalo struktūriniai komponentai, biosintezei (2).
Melanino biosintezė
Variofermento tirozinazė (TYR) reikalinga melanino biosintezei melanocituose, o tai labai svarbu normaliai plaukų, odos ir akių pigmentacijai (2). Mažas TYR aktyvumas greičiausiai paaiškina achromotrichiją, pastebėtą laboratoriniams ir žemės ūkio gyvūnams, kuriems trūksta vario, ir depigmentaciją, pastebėtą Menkeso liga sergantiems pacientams, kuriems labai trūksta vario.
Antioksidacija
Superoksido dismutazė (SOD) veikia kaip antioksidantas, katalizuodamas reaktyviųjų deguonies rūšių, tokių kaip superoksido anijonas (O).2-) ir hidroksilo radikalą (•OH), iki vandenilio peroksido (H2O2), kuris vėliau kitų antioksidacinių sistemų paverčiamas vandeniu (16). Dviejų formų SOD yra vario: vario/cinko SOD (SOD1), kuris išreiškiamas daugumoje ląstelių, įskaitant raudonuosius kraujo kūnelius; ir ekstraląstelinis SOD (EcSOD), kuris labai ekspresuojamas plaučiuose ir mažesnis plazmoje (2). Be to, kaip minėta aukščiau, ceruloplazminas turi antioksidacinių savybių, susijusių su geležies metabolizmu. Ceruloplazmino feroksidazės aktyvumas gali užkirsti kelią juodosios geležies (Fe2+) dalyvauti kenksmingose laisvuosius radikalus generuojančiose reakcijose per Fenton chemiją (16).
Genų ekspresijos reguliavimas
Atrodo, kad su variu susiję genų ekspresijos keliai daugiausia reguliuojami po transliacijos, kai kuriais atvejais naudojant su prekyba baltymais susijusius mechanizmus, kurie reaguoja į tarpląstelinį vario kiekį (17). Citozolinis varis taip pat gali paveikti specifinių genų mRNR ekspresijos lygius, priklausomai nuo dozės (18-20), o tai gali turėti įtakos transkripcijos reguliavimui. Pavyzdžiui, viduląstelinis varis gali pakeisti ląstelių redoksinę būseną ir taip sukelti oksidacinį stresą, kuris gali suaktyvinti signalo perdavimo kelius, kurie padidina genų, koduojančių baltymus, dalyvaujančius reaktyviųjų deguonies rūšių detoksikacijoje, ekspresiją (21).
Maistinių medžiagų sąveika
Geležis
Normaliam geležies apykaitai ir raudonųjų kraujo kūnelių gamybai bei funkcionavimui reikalinga tinkama vario mitybos būklė. Vario išeikvojimas sukelia į geležies trūkumą panašią anemiją, o geležis kaupiasi vario stokojančių gyvūnų kepenyse. Anemijos išsivystymas vario trūkumo metu gali būti susijęs su mažu CP aktyvumu, sutrikusiu geležies išsiskyrimu iš kepenyse esančių atsargų ir sumažėjusiu geležies patekimu į eritroidinius čiulpus, todėl atsiranda geležies ribojamos eritropoezės (žr. Geležies metabolizmą) (2). Tačiau tai gali būti ne visa istorija, kaip neseniai pasiūlė ilgametis vario tyrinėtojas daktaras Josephas R. Prohaska (Minesotos universitetas, Dulutas) (22). Vario išeikvojimas taip pat sumažina CP aktyvumą žmonėms, dėl to padidėja geležies perteklius kepenyse, todėl padidėja oksidacinės pažaidos ir kepenų cirozės rizika (14). Geriamasis vario papildas atkūrė normalų CP lygį serume ir plazmos feroksidazės aktyvumą bei ištaisė geležies apykaitos defektus tiriamajam, kuriam trūksta vario (23). Be to, kūdikiai, maitinami pieno mišiniu, kuriame yra daug geležies, absorbavo mažiau vario nei kūdikiai, maitinami mažai geležies turinčiais mišiniais, o tai rodo, kad didelis geležies suvartojimas gali trukdyti kūdikių vario pasisavinimui (24). Šis stebėjimas taip pat pasitvirtino žiurkėms ir pelėms, kur didelis geležies kiekis maiste sukėlė vario išeikvojimą, todėl padidėjo vario mitybos poreikis (25, 26).
Cinkas
Ilgą laiką vartojant 50 mg ar daugiau papildomo cinko, gali sumažėti varis. Šis mechanizmas gali būti susijęs su padidėjusia metalotioneino (MT), intraląstelinio cinką ir varį jungiančio baltymo, sinteze. MT turi stipresnį afinitetą variui nei cinkas, todėl didelis MT kiekis, kurį sukelia cinko perteklius, gali sulaikyti varį enterocituose ir apriboti jo biologinį prieinamumą. Tačiau šį postulatą suabejojo tyrimai, atlikti su MT trūkumo turinčiomis pelėmis, kurių metu didelis enterinis cinkas vis tiek sumažino vario absorbciją, o tai rodo, kad didelis cinko kiekis gali blokuoti vario transporterį (27). Ir atvirkščiai, nenustatyta, kad padidėjęs vario suvartojimas turėtų įtakos cinko mitybos būklei (2, 24). Be to, aštuonias savaites vartojant 10 mg cinko per parą, buvo atkurtas normalus vario ir cinko santykis plazmoje 65 tiriamiesiems, kuriems buvo atlikta ilgalaikė hemodializė, kuriems iš pradžių buvo mažas cinko kiekis serume ir didelis vario kiekis. Tačiau reikia įvertinti, ar hemodializuojamų pacientų cinko ir vario būklės pagerėjimas gali turėti įtakos klinikiniams rezultatams (28).
Fruktozė
Vario ir fruktozės sąveikos įrodymai daugiausia gauti iš tyrimų su eksperimentiniais gyvūnais. Didelės fruktozės turinčios dietos padidino vario trūkumą žiurkių patinams, bet ne kiaulėms, kurių virškinimo trakto sistema anatomiškai ir funkciškai panašesnė į žmonių. Be to, labai didelis fruktozės kiekis maiste (20 % visų kalorijų) nesukėlė vario išeikvojimo žmonėms, o tai rodo, kad vartojant fruktozę varis nesumažėja tokiais kiekiais, kurie yra svarbūs normaliai mitybai (2, 24). Tačiau didelis fruktozės vartojimas ir mažas vario prieinamumas gali būti funkcinio vario trūkumo rizikos veiksniai pacientams, sergantiems nealkoholine suriebėjusia kepenų liga (29).
Vitamino C
Nors vitamino C papildai sukėlė vario trūkumą jūrų kiaulytėms (30), vitamino C papildų poveikis vario mitybos būklei žmonėms nėra toks aiškus. Du nedideli tyrimai su sveikais jaunais suaugusiais vyrais parodė, kad santykinai didelės papildomo vitamino C dozės gali susilpninti ceruloplazmino oksidazės aktyvumą. Vieno tyrimo metu, vartojant 1500 mg vitamino C per dieną du mėnesius, labai sumažėjo CP oksidazės aktyvumas. (31). Kito tyrimo metu 605 mg per parą vitamino C papildai tris savaites sumažino CP oksidazės aktyvumą, nors vario absorbcija nesumažėjo (32). Nė vienas iš šių tyrimų nenustatė, kad vitamino C papildai neigiamai paveiktų vario mitybos būklę.
Trūkumas
Kliniškai akivaizdus arba atviras vario trūkumas su maistu yra gana retas. Serumo vario ir CP lygis gali sumažėti iki 30% normalios vertės esant dideliam vario trūkumui. Hipokupremija taip pat stebima esant genetiniams vario metabolizmo sutrikimams, įskaitant Wilsono ligą (WD) ir aceruloplazminemiją; tačiau nė vienas sutrikimas nebuvo susijęs su mažu vario vartojimu. Vienas iš labiausiai paplitusių klinikinių vario trūkumo požymių yra anemija, kuri nereaguoja į geležies terapiją, bet yra koreguojama vario papildais. Buvo iškelta hipotezė, kad ši anemija gali atsirasti dėl nepakankamos geležies mobilizacijos dėl sumažėjusio CP aktyvumo, tačiau asmenims, kuriems yra paveldima aceruloplazminemija, ne visada išsivysto akivaizdi anemija (33). Be to, kiaulėms, kurioms trūksta vario, geležies pasisavinimas žarnyne yra sutrikęs, tačiau geležies pasiskirstymas audiniuose ir organuose yra normalus (34-36). Mažas geležies kiekis serume dėl sumažėjusios absorbcijos yra mažai tikėtina šios anemijos priežastis, nes intraveninis geležies tiekimas jos nepataisė. Alternatyvus postulatas yra tas, kad vario stokos anemiją daugiausia sukelia sutrikusi hemoglobino gamyba ir raudonųjų kraujo kūnelių dauginimasis bei sutrumpėjusi eritrocitų gyvenimo trukmė. Todėl šiems fiziologiniams procesams gali prireikti vario. Vario trūkumas taip pat gali sukelti neutropeniją, kuri gali padidinti jautrumą infekcijai. Vario išsekimo tyrimai parodė, kad mažas vario kiekis gali paveikti eritroidinių ir mieloidinių ląstelių linijas, o tai patvirtina vario vaidmenį reguliuojant kraujo ląstelių dauginimąsi ir brendimą (37, 38). Akivaizdu, kad reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima toliau apibrėžti vario trūkumo sukeltos anemijos ir neutropenijos mechanizmus (4, 39). Be to, osteoporozė ir kiti kaulų vystymosi sutrikimai buvo aprašyti vario trūkumo, mažo svorio kūdikiams ir mažiems vaikams. Retesni vario trūkumo požymiai gali būti augimo sutrikimas, depigmentacija ir neurologinių patologijų išsivystymas (2, 8).
Vario būklės biomarkeriai
Šiuo metu nėra jautraus ir specifinio biologinio žymens, leidžiančio nustatyti vario nepakankamumą žmonėms (5, 40-42). Esant dideliam vario trūkumui, sumažėja vario (43) ir ceruloplazmino koncentracija kraujyje (3, 6). Tačiau abu šiuos parametrus taip pat įtakoja nėštumas, uždegimas ir infekcija (5), todėl šių tyrimų naudą apriboja kūno vario būklės įvertinimas. Neseniai atliekant eksperimentinį darbą buvo nustatyti kiti su variu susiję biomarkeriai, įskaitant eritrocitų vario Cu/Zn superoksido dismutazę (SOD1) ir vario šaperoną superoksido dismutazei (44-46), tačiau reikalingas tolesnis eksperimentinis patvirtinimas, įskaitant klinikinius tyrimus su žmonėmis.
